چکیده
ارتباط بین پلی مورفیسم در ژن واسپین و خطر ابتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک
به وسیله: علی زارعی
واسپین، یک عضو از خانواده مهارکننده های سرین پروتئاز است که از بافت چربی احشایی موش های OLETF جدا شده است. در انسان، سطوح واسپین سرم با شاخص توده بدن (BMI) و زنان چاق مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) در ارتباط است. منشأ PCOS در دوره جنینی می باشد. بیماران با سندرم تخمدان پلی کیستیک یا تخمدان های پلی کیستیک نسبت به گروه شاهد سطوح واسپین سرمی بالاتری دارند. مطالعه حاضر اولین پژوهش برای بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم rs2236242 در ژن واسپین و خطر ابتلا به PCOS در ایران می باشد. این مطالعه مورد شاهدی بر روی 150 بیمار PCOS و 150 زن سالم انجام شد. تعیین ژنوتیپ های واسپین با استفاده از T-ARMS PCR انجام شد. یافته های ما تفاوت های معنی داری در فراوانی ژنوتیپی بین گروه های بیمار و کنترل از نظر پلی مورفیسم rs2236242 نشان داد(03/0=P، 95/0-37/0=CI، 59/0=OR). آلل A در مقایسه با آلل T خطر ابتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک را کاهش می دهد(03/0=P، 96/0-46/0=CI، 03/0=P). در نتیجه، اطلاعات ما برای اولین بار ارتباط معنی داری بین پلی مورفیسم rs2236242 در ژن واسپین و PCOS در ایران نشان می دهد. مطالعات دیگری با تعداد نمونه بیشتر و در نژاد های مختلف برای تأئید یافته های ما مورد نیاز است.
کلمات کلیدی: سندرم تخمدان پلی کیستیک، واسپین و پلی مورفیسم
فصل اول
مقدمه
1-1.مقدمه
بروز چاقی، در سطح جهانی، به سرعت در حال افزایش است، نه تنها در کشور های صنعتی بلکه در کشور های توسعه یافته نیز، این افزایش شیوع به چشم می خورد. انواع اختلالات، به عنوان مثال، افزایش چربی خون، افزایش قند و فشار خون بالا، در افراد چاق شایع می باشد(2و3). مطالعات متعدد انجام شده در دهه اخیر نشان داده است که بافت چربی انواع مختلفی از مواد فعال زیستی را که گردش کرده و بافت های هدف را تحت تاثیر قرار می دهد، ترشح می کند(4). این مواد که جمعاً آدیپوسیتوکاین نامیده می شوند، عبارتند از لپتین(5)، آدیپونکتین(6)، رزیستین(7)، فاکتور- آلفا نکروز تومور(8)، بازدارنده-1 فعال کننده پلاسمینوژن(9)، اینترلوکین-6 (10) و عوامل رشد مختلف(11). در حال حاضر پیشنهاد شده آنها نقش حیاتی در اثر متقابل بین انواع سیستم ها از جمله آدرنال، ایمنی، و سیستم های عصبی محیطی و مرکزی ایفا می کنند(12). مهار کننده سرین پروتئاز مشتق شده از بافت چربی احشایی به نام واسپین به عنوان یک ادیپوسایتوکاین با اثرات حساس کننده به انسولین در یک مدل موش مبتلا به دیابت نوع 2 شناسایی شده است. واسپین در موقعیت سیتوژنتیکی 14q32.13 روی بازوی بلند کروموزوم 14 نقشه برداری شد و به عنوان یک ادیپوسایتوکاین جدید با اثرات حساسیت به انسولین شناسایی شده است(13). بیان mRNA واسپین در بافت چربی با شیوه ی خاص ذخیره ی چربی تنظیم می شود و می تواند یک پاسخ جبرانی مرتبط با چاقی، مقاومت به انسولین و دیابت نوع2 را نشان دهد(14). بنابراین به نظر می رسد که واسپین یک نشانگر جدید از چاقی و اختلال حساسیت به انسولین است(15).
سندرم تخمدان پلی کیستیک 1(PCOS) تقریباً در 5-10 درصد از زنان در سنین باروری شناسایی شده است؛ شواهد اخیر از مشاهدات تجربی در جانوران که به وسیله مطالعات انسانی پشتیبانی شده، منشاء عمیق تکوینی از PCOS را نشان می دهد، پاتوفیزیولوژی آن از نوزادی تا بزرگسالی پیشرفت می کند. اختلال در نظم محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- گنادوتروپیک در مراحل بسیار مهم تکوینی، به واسطه اثر متقابل تعیین شده ژنتیکی هیپراندروژنیسم و عوامل محیطی(چاقی)، ممکن است نقش مهمی در تکوین بیان نهایی فنوتیپ PCOS و عواقب دراز مدت آن داشته باشد. علائم و نشانه های آن در سراسر طول عمر ممکن است متفاوت باشد. این بیماری، تا حد زیادی تحت تاثیر چاقی، تغییرات متابولیک و قومیت قرار دارد(16). PCOS واضح ترین و رایج ترین وضیعت در ارتباط با عدم تخمک گذاری مزمن است و 4-6 درصد از زنان در سنین باروری را تحت تاثیر قرار می دهد(17). منشاء PCOS در دوران جنینی است. این فرضیه بر اساس اطلاعات از مدل های جانوری(میمون رزوس یا گوسفند که قبل از تولد در معرض دوزهای بالای اندروژن قرارگرفته اند) در نظر گرفته شده است و توسط مطالعات بالینی پشتیبانی شده است. در زنان، قرار گرفتن تخمدان در معرض آندروژن بیش از حد، در هر مرحله از تکوین جنینی تا آغاز بلوغ، منجر به بسیاری از ویژگی های مشخصه PCOS می گردد. این احتمال وجود دارد که، در انسان مبتلا به PCOS، تکوین فنوتیپ PCOS به طور اولیه پی آمد یک زمینه ژنتیکی برای تخمدان جنینی به منظور فزونی ترشح اندروژن باشد(18). بسیاری از بیماران مبتلا به PCOS مقاومت به انسولین، چاقی(عمدتاً 2احشایی)، عدم تحمل گلوکز و اختلال در ترشح هورمون های استروئیدی از تخمدان و غده آدرنال دارند، که این شرایط می تواند مرتبط با اختلال در تولید واسپین باشد(19). شیوع چاقی درزنان در محدوده 35-60 درصد با عدم تخمک گذاری مزمن و تخمدان پلی کیستیک همراه می باشد(17). سطوح واسپین سرم با شاخص توده بدن BMI و زنان چاق مبتلا به PCOS در ارتباط می باشد. بیماران مبتلا به PCOS سطوح واسپین بالاتری نسبت به گروه شاهد دارند، بنابراین باتوجه به ارتباط تنگاتنگی که بین واسپین و PCOS وجود دارد، مطالعه حاضر به بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم در ژن واسپین و خطر ابتلا به PCOS می پردازد.
1-2- هدف کلی
بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم 2236242 2rs در ژن واسپین و خطر ابتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک
1-2-1. اهداف جزئی
1-بررسی اثر ریسک فاکتور چاقی بر ابتلا به سندروم تخمدان پلی کیستیک
2-بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم در ژن واسپین و عارضه چاقی
پیشگفتار
PCOS یکی از متداول ترین اختلالات غدد درون ریز در سنین باروری زنان و شایع ترین علت ناباروری و عدم تخمک گذاری در کشورهای غربی است. شایع ترین تظاهرات بالینی در PCOS بی نظمی قاعدگی (به دلیل عدم تخمک گذاری) و علائم هیپرآندروژنمیا شامل پرمویی، آکنه و طاسی آندروژنیک است(20). زنان مبتلا به PCOS اغلب مقاومت به انسولین و چاقی نشان می دهند(21). 88-38 درصد از زنان مبتلا به این سندرم دارای اضافه وزن و یا چاقی هستند(22و23). بسیاری از زنان مبتلا، بدون در نظر گرفتن وزن بدنشان، یک نوع خاص از مقاومت به انسولین را نشان می دهند، که مشخصه این سندرم و درک ناقص از پاتوژنز این سندرم است(26-24). PCOS یک اختلال چند عاملی، ناهمگن، پیچیده ژنتیکی و متابولیکی است. تشخیص به وسیله عدم تخمک گذاری مزمن، تخمدان های پلی کیستیک و تظاهرات بالینی و بیوشیمیایی از هیپر اندروژنیسم صورت می گیرد. این سندرم تأثیر منفی بسیار زیادی روی فیزیولوژی و متابولیسم بدن دارد بطوریکه ممکن است به یک سندروم متابولیک با مقاومت به انسولین، هیپرانسولینمیا، چاقی شکمی، فشار خون بالا و اختلال چربی خون تکامل یابد که به عنوان صفات متابولیک مکرر ارائه شده و منجر به عواقب دراز مدت جدی، از قبیل دیابت نوع2 قندی، هیپرپلازی آندومتر و بیماری های قلبی و عروقی می شود. اختلالات اندوکرین کلیدی شامل اختلال در نظم مولد پالس هورمون آزادکننده گنادوتروپین به منظور مهار بازخورد توسط استروئید های تخمدان، با افزایش ترشح هورمون جسم زرد (LH)، کاهش هورمون محرک فولیکول(FSH) و بیش فعالی استرومال- تکال تخمدان، منجر به هیپراندروژنیسم تخمدان می گردد. تمام این علائم ممکن است منجر به اختلالات مهم بیوشیمیایی، تولید مثل و متابولیک شود(16).
1-3- سرین پروتئاز
سرین پروتئازها آنزیم هایی پروتئولیتیکی هستند که بیش از یک سوم از تمام آنزیم های پروتئولیتیک شناخته شده را تشکیل می دهند. بیش از 18000 سرین پروتئاز به 12 ابر خانواده و 40 خانواده گروه بندی می شوند. سرین پروتئاز ها به طور گسترده ای در طبیعت توزیع شده و در تمام موجودات زنده از جمله ژنوم ویروسی یافت شده است(27). جایگاه فعال سرین پروتئازها شامل سه اسید آمینه مهم سرین، هیستیدین و آسپارتات است. این باقی مانده ها اغلب به عنوان سه گانه کاتالیستی منسوب می شوند(28). سرین پروتئاز نقش های گوناگونی از هضم غیر اختصاصی گرفته تا عملکردهای بسیار تنظیم شده مانند رشد و نمو (تکوین) جنین، پاسخ ایمنی، انعقاد خون و تسهیل ورود اسپرم به تخمک را ایفا می کنند(27و29). سرین پروتئازها برش پیوند پپتیدی سوبسترای مهاجم را در یک فرایند دو مرحله ای کاتالیز می کنند. در ابتدا، سرین کاتالیتیک یک حمله نوکلئوفیل بر روی پیوند پپتیدی سوبسترا انجام می دهد؛ این حمله پایانه-N جدید آزاد می کند و یک پیوند-استر بین آنزیم و سوبسترا تشکیل می دهد. این مجموعه یا کمپلکس سوبسترا-آنزیم آسیل آنزیم حدواسط نامیده می شود. پس از این، این پیوند استری هیدرولیز شده است و پایانه-C جدید آزاد می شود(19).
1-4-سرپین
تنظیم فعالیت پروتئاز در داخل بدن توسط عوامل درون زا یا اندوژن برای هومئوستازی، حیاتی است. چنین فرایند هایی به فعالیت پروتئولیتک به موقع و به شدت تنظیم شده نیاز دارد. شروع فعالیت پروتئاز تا حد زیادی توسط فعال سازی زیموژن کنترل می شود. توقف فعالیت پروتئاز در داخل بدن توسط مهار کننده های پروتئاز بدست آمده است(27). مهارکننده های پروتئاز به صورت اندوژن، در ابتدا در پلاسمای خون شناخته شدند و بیشتر از 10 درصد کل پروتئین های پلاسما را تشکیل می دهند. در میان کلاس های مختلف از مهار کننده های پروتئاز در پلاسمای خون، اکثریت، مهارکننده های سرین پروتئاز هستند. که به نظر می رسد در مسیر های مختلف درگیر می باشند. مهار کننده های سرین پروتئاز شامل ابرخانواده سرپین است(32-30). نکته مهم این است که حتی اگر تمام سرپین ها ساختار سوم یکسانی داشته باشند، عملکرد های متفاوتی خواهند داشت(30).
1-4-1- ساختار سرپین و مکانیسم مهار پروتئاز
سرپین شامل 3 صفحه- بتا، 8 الی 9 آلفا– هلیکس و مرکز واکنش پذیر شناخته شده به عنوان حلقه مرکز واکنش 3(RCL)، که مسؤول اثر متقابل با مولکول های هدف سرپین است(32)(شکل1-1).
شکل1-1- ساختار اصلی سرپین آلفا1- آنتی تریپسین(SERPIN A1)(32).
مهار عمل پروتئاز توسط سرپین از طریق شکل گیری اولیه یک مجموعه غیرکووالانسی برگشت پذیر حاصل می شود، که در آن توالی RCL توسط پروتئاز به عنوان سوبسترا شناخته شده و هیچ تغییر کنفورماسیونی در پروتئاز یا بدن سرپین وجود ندارد(33). RCL یک سرپین، به عنوان یک سوبسترا برای پروتئاز هم ریشه عمل می کند. در واقع، سرپین مجموعه های کووالانسی با هدف پروتئاز تشکیل می دهند(32و33). شکاف پروتئولیتیک سرپین می تواند منجر به یک پروتئین بسیار با ثبات تر با خواص بیولوژیکی جدید، از جمله رفتار جلب شیمیایی آنها شود. این تبدیلات ساختاری سرپین فرصت هایی برای تنظیم فعالیت و خواص بازدارندگی فراهم می کند و احتمالاً در داخل بدن در تنظیم فرایند هایی مانند تنظیم سیستم ایمنی، مهاجرت سلولی، کنترل آپپتوز سلولی، انعقاد خون و فیبرینولیز، فعالسازی و التهاب کامل مهم هستند(34و35). عملکرد اولیه بسیاری از سرپین ها تنظیم پروتئولیز توسط مهار است و این بسیاری از مسیرهای بیوشیمیایی را تحت تاثیر قرار می دهد(36و37).
1-4-2- سرپین و چاقی
سرپین های انسان در عملکردهای بیولوژیک گوناگون نقش دارند. به نظر می رسد برای برخی سرپین ها، عملکرد های بیولوژیک آنها به طور مستقیم به مهار پروتئاز مربوط می شود. تعداد زیادی از سرپین ها، به صورت منحصر به فرد در موجودات مختلف وجود دارند (به عنوان مثال در چند سلولی ها، گیاهان و ویروس ها) و به دلیل تنوع فراوان عملکرد های بیولوژیک که در آن در گیر هستند، توجه محققان زیادی را به خود جلب کرده اند(30). عملکرد های تنظیمی متعدد سرپین و به خصوص مشارکت آنها در فرایند های التهابی، فیبرینولیز و آبشار انعقادی، که همراه با چاقی هستند، منجر به بررسی رابطه بین سرپین و چاقی می شود. بافت چربی به مدت طولانی است که از لحاظ تاثیر فیزیولوژیک نادیده گرفته شده و تنها به عنوان یک ذخیره کننده انرژی غیر فعال در شکل چربی در نظر گرفته شده است. با این حال، در حال حاضر روشن است که بافت چربی یک منبع اصلی برای بسیاری از عوامل است، که این چاقی را با بسیاری از بیماری های مختلف مرتبط، پیوند می دهد(38). این بافت در حال حاضر به عنوان یک عضو که نه تنها انرژی ذخیره می کند بلکه همچنین به عنوان بافت چند منظوره درون ریز عمل کرده و تنوعی از پپتیدهای فعال زیستی شناخته شده به نام آدیپوکاین را بیان و ترشح می کند، شناخته شده است.
آدیپوکاین ها در هر دو سطح محلی (اتوکراین- پاراکراین) و سیستمیک (اندوکرین) عمل می کنند(39). آدیپو کاین ها فرایند های سیستمیک، از جمله مصرف مواد غذایی و متابولیسم مواد غذایی، حساسیت به انسولین، پاسخ های استرس، تولید مثل، رشد استخوان و التهاب را تنظیم می کنند(40). به طور مشابه، آدیپوکاین به پاتوژنز اختلال عملکرد اندوتلیال، چربی خون، انعقاد مختل شده کمک می کند. مختل شدن ترشح آدیپوکاین، عملکرد اندامهای مختلف را تحت تاثیر قرار می دهد و منجر به بسیاری از اختلالات متابولیک متفاوت می گردد(38و39و40).
تعداد زیادی آدیپوکاین شناسایی شده اند، که از جمله آنها می توان به لپتین، آدیپونکتین، ویسفاتین، TNF-α، اینترلوکین-6، مهارکننده-1 فعال کننده پلاسمینوژن (39)PIA-1، پروتئین واکنشی-C (CRP) اشاره کرد(41و42). PIA-1 از جمله سرپین های متعلق به سیستم تجزیه فیبرین می باشد. نمونه های دیگر از سرپین هایی که پروتئاز های درگیر در تولید و کنترل عملکرد پلاسمین را مهار می کنند PAI-2(serpin b2) و آلفا 2-آنتی پلاسمین (serpin f2) می باشند(43). PIA-1 تنظیم کننده اصلی سیستم تجزیه فیبرین بوده و برای مثال مکانیسم دفاعی طبیعی در برابر ترومبوز را کنترل می کند.
1-5-مقاومت به انسولین
مقاومت به انسولین و افزایش انسولین جبرانی، که توسط افزایش توده بافت چربی القا شده، عوامل مهمی برای اختلالات متابولیک و بیولوژیکی مشاهده شده در چاقی در نظر گرفته شدند. تنوعی از ملکول ها، شامل اسید های چرب آزاد، α-TNF(50) ، لپتین(51)، آدیپونکتین و رزیستین در پاتوژنز چاقی و بیماری های مرتبط با آن نقش بازی می کنند. در دیابت قندی نوع2، آدیپو کاین ها حساسیت به انسولین در بافت های محیطی را تعدیل می کنند. برخی آدیپوکاین ها نظیر α-TNF، IL-6 و رزیستین، مقاومت به انسولین و التهاب را القاء می کنند؛ در حالی که برخی دیگر مثل لپتین و آدیپونکتین، برای هومئوستازی گلوکز و تنظیم انرژی ضروری در نظر گرفته شده اند(52). α-TNF ، IL-6 ، رزیستین و PIA-1 در پاتوژنز اختلالات متابولیک وابسته به چاقی و سرانجام آتروترمبوز مشارکت می کنند(52).
1-6-واسپین: یک آدیپوکاین جدید متعلق به ابر خانواده سرپین
جهت بررسی ارتباط بین چاقی و مقاومت به انسولین، مدل های تجربی مختلفی مورد استفاده قرار گرفته اند، به خصوص موش OLETF4 که یک مدل ژنتیکی از دیابت قندی نوع2 می باشد. این موش ها واجد چاقی احشایی، مقاومت به انسولین، هیپرانسولینمیا، ازدیاد قند خون، فشار خون بالا و اختلال چربی خون هستند(53).
موش های OLETF با همتایان مقاوم به دیابت خود یعنی موش های LETO5 که دارای حجم حداقل از چربی امنتال، عدم وجود مقاومت به انسولین و عدم تکوین دیابت قندی نوع 2 می باشند مقایسه شدند. در این آزمایشات، نمونه های بافتی مختلف (از مغز، قلب، ریه، طحال، کلیه، روده کوچک، عضله، بافت چربی قهوه ای و بافت چربی زیرپوستی) از هردو سویه موش برداشته شد(54). در بافت برداشته شده، جداسازی و شناسایی ژن انجام گرفت. در میان ژن هایی با افزایش بیان در بافت چربی احشایی موش های OLETF، ده ژن شناخته شده و سه ژن جدید جدا شد. برخی از این ژن ها بیان خاص بافت چربی احشایی را نشان دادند و در هیچ یک از بافت های چربی قهوه ای و زیر پوستی شناسایی نشدند(54). ژن های جدا شده به سه گروه تقسیم شدند: گروه اول آنزیم های مربوط به متابولیسم گلوکز و چربی از جمله لیپوپروتئین لیپاز(LPL)، فسفوانول-پیرووات کربوکسی کیناز (PEPCK)، کلسترول استراز (CE) و cap شامل ژن هایی با عملکرد های شناخته شده بود. برخی از این ژن ها نظیر ژن های کد کننده پروتئین، پیش از این گزارش شده بود که در وضعیت های افزایش یافته بافت چربی احشایی افزایش بیان داشتند.
گروه دوم ژن های شناخته شده با عملکرد ناشناخته در بافت چربی را شامل می شوند که عبارت بودند از فسفو پروتئین نوکلئولار 140 کیلو دالتونی (Nopp140)، شبکه گلژی–ترنس (TGN38)، سلنو پروتئین P، thrombospondin 1 و مهار کننده های پروتئاز شبه-contrapsi .
گروه سوم سه ژن جدید ناشناخته را شامل شده، که منحصراً در بافت چربی احشایی موش های OLETF بیان شده اند. در میان این ژن های جدید، OL-64 به طور انحصاری در بافت چربی احشایی موش های OLETF بیان شد و در بافت چربی قهوه ای یا در بافت چربی زیر جلدی و نه در هر ارگان دیگری شناسایی نشده است(13). مطالعه توالی آمینواسید ژن OL-64 چهل درصد همسانی با آنتی تریپسین را نشان داده است. محصول ژن OL-64 یک عضو جدید از خانواده ژن مهارکننده های سرین پروتئاز (serpin)6 است و واسپین (سرپین مشتق از بافت چربی احشایی) نامگذاری شد. این ژن که واسپین را به رمز در می- آورد، 8/1 کیلو باز اندازه مولکولی دارد و روی کروموزوم 14 (14q32.13) نقشه برداری شده است(54). ساختار مولکول واسپین از ویژگی ساختار سرپین متابعت می کند و شامل سه صفحه بتا (A,B,C)، نه مارپیچ آلفا، و یک حلقه جایگاه فعال می باشد. پس از جداسازی و همسانه سازی مولکول واسپین، معلوم شد که 7cDNA واسپین به ترتیب شامل 1236، 1242و 1245 نوکلئوتید در موش های صحرایی، موش و انسان است (13)(شکل1-2). کشف، جداسازی، همسانه سازی و شناسایی واسپین توسط پژوهش های فراوان بر روی اعمال بیولوژیکی از این آدیپو کاین دنبال شد(13).
شکل1-2-ساختار مولکولی واسپین(13)
1-6-1- اعمال بیولوژیکی و سطوح واسپین در مدل های تجربی
واسپین در سرم هر دو موش LETO و OLETF شناسایی شده است. سطوح سرمی واسپین در موش های OLETF نسبت به موش های LETO در طول دوره حداکثر مقاومت به انسولین بالاتر است. در موش های OLETF، سطوح سرمی واسپین به طور قابل توجهی زمانی که این موش ها هیپرگلیسمی(قند خون بالا) شدید دارند، کاهش خواهد یافت. در عوض، درمان با انسولین و Thiazolidinediones (TZD) سطوح واسپین سرم را در موش های OLETF افزایش می دهد.
مطالعات تجربی در منطقه کنترل حک گذاری (ICR)8 موش پیشنهاد می کند که واسپین بافت محیطی را به عمل انسولین حساس می کند. موش های ICR چاقی را زمانی که از یک رژیم غذایی طبیعی تغذیه شده باشند، نشان نمی دهد؛ اما زمانی که آنها از رژیم غذایی غنی شده از لیپید (و سوکروز) تغذیه می شوند چاقی، هیپرانسولینمیا و هیپرگلیسمی را نشان می دهند، که این به سندروم متابولیک شباهت دارد. مدیریت واسپین نوترکیب (rh-vaspin) در این موش های چاق، هیپرانسولینمیک و هیپرگلیسمیک به طور معنی داری سطوح گلوکز را کاهش داده، 120 دقیقه پس از تزریق داخل صفاقی گلوکز، سطوح انسولین تغییر نمی کند. این نتیجه حساسیت بافت های محیطی به عمل انسولین توسط واسپین را نشان می دهد، که این آدیپوکاین مقاومت به انسولین را در این موش های چاق کاهش می دهد. واسپین نوترکیب بیان لپتین، رزیستین و α-TNF را نیز سرکوب می کند؛ در حالی که بیان آدیپونکتین و منتقل کننده-4 گلوکز را افزایش داده، نشان می دهد که مدیریت واسپین بیان ژن های ارتقاء مقاومت به انسولین را کاهش می دهد(13).
بنابراین، به نظر می رسد که واسپین حساسیت به انسولین بافت های محیطی را توسط تنظیم بیان ژن بهبود می بخشد، در نتیجه واسپین یک آدیپوکاین جدید است که به سرپین تعلق دارد و به طور عمده در بافت چربی سفید احشایی بیان شده اما در سرم نیز موجود است. چاقی و مقاومت به انسولین هر دو بیان واسپین در بافت چربی احشایی و سطوح واسپین سرم را افزایش می دهند، در حالی که این بیان ژن به عنوان دیابت بدتر شده در موش ها کاهش یافته است. انسولین و TZD بیان واسپین در بافت چربی و سطح واسپین سرم را افزایش می دهند. این تنظیم مثبت سنتز واسپین ممکن است یک پاسخ جبرانی مخالف علیه عمل پروتئاز های شناخته نشده مشتق شده از بافت چربی یا دیگر بافت ها باشد که با عمل انسولین مخالفت می کند. بنابراین، تنظیم مثبت بیان واسپین یک مکانیسم دفاعی در برابر مقاومت به انسولین را تشکیل دهد. واسپین در موش بیان ژن های لپتین، رزیستین، و α- TNF را سرکوب کرده، که این عمل مقاومت بافت های محیطی به انسولین را افزایش می دهد، به علاوه، واسپین بیان منتقل کننده گلوکز-4 و آدیپونکتین را افزایش داده و که این مقاومت به انسولین را بهبود می بخشد. این یافته ها پشتیبان فرضیه ای است که واسپین بیان ژن های مربوط به مقاومت به انسولین را به صورت منفی تنظیم کرد. و بیان آنها را به طور عمده در بافت چربی تعدیل می کند(13).
1-6-2- اعمال بیولوژیکی و سطوح واسپین در انسان
بیان mRNA واسپین در انسان های چاق به حجم بافت چربی مرتبط است، این در حالی است که mRNA واسپین در انسان های لاغر با تحمل گلوکز طبیعی قابل تشخیص نیست. یافته ها نشان می دهد که بیان mRNA واسپین در بافت چربی به یک شیوه ی خاص وابسته به انبار چربی تنظیم شده و می تواند یک پاسخ جبرانی مرتبط با چاقی، مقاومت به انسولین و دیابت شیرین نوع 2 را نشان دهد(55). بنابراین به نظر می رسد واسپین یک نشانگر جدید از چاقی و اختلال حساسیت به انسولین است. در حال حاضر، هیچ مدرک روشنی از یک ارتباط علیتی بین سطوح واسپین و تجمع چربی احشایی یا مقاومت به انسولین وجود ندارد(56). با این حال، نشان داده شده که سطوح واسپین وابسته به–جنس است، زیرا در زنان سطوح واسپین، به طور قابل توجهی بالاتر از مردان می باشد(57). زنان با تحمل گلوکز طبیعی، سطح واسپین به میزان 5/2 برابر بیشتر از مردان دارند. مطالعات اخیر نشان داده که سطح واسپین سرم، تنوع روزانه ای مرتبط با غذا نشان می دهد (59)؛ به طوری که سطح واسپین سرم 2-1 ساعت پیش از غذا خوردن افزایش می یابد. سطح بالاتر واسپین نیز قبل از ناهار و کمترین میزان آن قبل از صبحانه مشاهده شده است. دو ساعت پس از خوردن یک وعده غذایی، سطح واسپین به تدریج به سطوح پیش از خوردن غذا کاهش خواهد یافت.
این تنوع روزانه غلظت واسپین سرم دقیقاً متقابل تغییرات گلوکز و انسولین می باشد. سطوح انسولین 3/8-7/4 بار در سی دقیقه پس از شروع خوردن غذا افزایش می یابد و به تدریج پس از خوردن یک وعده غذایی برای رسیدن به سطوح پیش از خوردن غذا قبل از وعده ی غذایی بعدی کاهش خواهد یافت. علاوه بر این، سطوح انسولین خون در هنگام خواب پایین باقی می ماند(59).
مشاهده شده که غلظت واسپین سرم دقیقاً برعکس سطوح انسولین است(59). در مقابل در تحقیقات دیگر؛ تجویز انسولین در موش های OLETF منجر به افزایش در سطوح واسپین سرم شده اما ترشح واسپین در کشت سلول های چربی را تحت تاثیر قرار نمی دهد، نشان می دهد که انسولین بیان ژن واسپین از طریق عمل مستقیم بر روی سلول های چربی را تنظیم نمی کند(59).
1-6-3- بیان واسپین در بافت چربی
اخیراً یک تغییر الگو از این تصور که بافت چربی فقط یک جایگاه ذخیره سازی انرژی است، به جایی که بافت چربی نقش فعال در هومئوستازی انرژی و فرایند های مختلف ایفا می کند رخ داده است(60). نوع غالب بافت چربی، که معمولاً در پستانداران، چربی نامیده می شود، بافت چربی سفید است. نشان داده شده که mRNA واسپین در بافت چربی سفید موش های OLETF در اوج چاقی، افزایش وزن بدن و مقاومت به انسولین به شدت بیان شده است(13). با این حال، بیان mRNA واسپین در موش های LETO لاغر که شش هفته سن دارند، و همچنین در بافت چربی زیرپوستی، قهوه ای و دیگر بافت های غیر چربی موش های OLETF، دیده نمی شود. این مشاهدات نشان می دهد که واسپین ممکن است اثرات حساس کننده به انسولین، به طور عمده در بافت چربی سفید داشته باشد.
mRNA واسپین انسانی در هر دو بافت چربی سفید زیر جلدی و احشایی افراد چاق، نه لاغر، دارای تحمل گلوکز طبیعی شناسایی شده است(61). بیان واسپین احشایی به طور قابل توجهی در ارتباط با شاخص توده بدن (BMI)9، درصد چربی بدن و سطوح گلوکز پلاسما پس از آزمون 2 ساعته تحمل به گلوکز خوراکی است. بیان mRNA واسپین زیرپوستی نیز به طور قابل توجهی با نسبت دور کمر به دور باسن، غلظت انسولین پلاسمای خون ناشتا در ارتباط می باشد(61) (جدول1-1).
جدول 1-1: ارتباط بین پارامترهای تن سنجی و بیوشیمیایی با بیان mRNA و غلظت سرمی واسپین در انسان ها(61).
با این حال، نتایج حاصل از مطالعات، درصد چربی بدن را به عنوان قوی ترین پیش بینی کننده واسپین احشایی و حساسیت به انسولین را به عنوان قوی ترین عامل تعیین کننده ی بیان mRNA واسپین زیر پوستی نشان داده است(61). برخی از مطالعات فرض کرده اند که القاء بیان mRNA واسپین در بافت چربی انسان می تواند یک مکانیزم جبرانی در ارتباط با چاقی و مقاومت شدید به انسولین را نشان دهد(61و62).
1-6-4- واسپین در سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS)
در سال 2000، آدیپوکاین جدیدی به نام واسپین که متعلق به ابر خانواده سرپین ها بود، از بافت چربی احشایی جدا شد. واسپین که به طور عمده در بافت چربی احشایی تولید می شود مرتبط با مقاومت به انسولین، سطح گلوکز خون، سطح هورمون های جنسی و حالت های تغذیه ای می باشد. به علاوه سطح واسپین با کم شدن وزن و عوامل دیگر تعدیل می شود که این امر بیان کننده ارتباط واسپین با چاقی و بیماری های متابولیک مرتبط با چاقی می باشد. در بسیاری از بیماران مبتلا به PCOS، مقاومت به انسولین، چاقی(به خصوص از نوع احشایی)، عدم تحمل گلوکز و اختلال در ترشح هورمون های استروئیدی تخمدان و غده آدرنال دیده می شود که این شرایط به طور معمول همراه با اختلال در تولید واسپین می باشد. نقش واسپین در تنظیم متابولیسم انسان هنوز ناشناخته است اما به نظر می رسد که واسپین مارکر جدیدی برای چاقی و مقاومت به انسولین باشد.
تمام زنان مبتلا به PCOS در معرض خطر ابتلا به مقاومت به انسولین و اختلالات متابولیک مرتبط با سندروم مقاومت به انسولین (دیس لیپیدمی، اختلال فیبرینولیز)، بیماری های قلبی و عروقی، فشار خون بالا، دیابت حاملگی و دیابت شیرین نوع 2 هستند(63). در واقع، در ایالات متحده، شیوع دیابت شیرین نوع 2 در زنان جوان مبتلا به PCOS ده برابر بیشتر از افراد نرمال هم سن است(26). علاوه بر این، در 50-30 درصد از زنان چاق مبتلا به PCOS پس از 30 سالگی تحمل گلوکز مختل شده یا دیابت شیرین نوع 2 را نشان می- دهند(64و65و66).
1-7- سندرم تخمدان پلی کیستیک
PCOS شایع ترین اختلال غدد درون ریز در سن باروری زنان است. شیوع PCOS به طور مرسوم از مطالعات انجام شده در یونان، اسپانیا و ایالات متحده آمریکا 4 تا 8 درصد تخمین زده شده است(82 و83)؛ اما این شیوع با استفاده از یک معیار تشخیصی متفاوت، افزایش یافته است و اخیراً در اولین مطالعه، شیوع بر اساس معیار های تشخیصی فعلی، 18 درصد گزارش شده است(84). به طور کلی PCOS حدود 28 درصد از افراد چاق و 5 درصد از زنان لاغر را تحت تاثیر قرار می دهد(84 و85). در سال 2006، فشار اقتصادی پیش بینی شده و جامعه در ارتباط با PCOS در استرالیا، 400 میلیون دلار برآورد شد(اختلال قاعدگی 31%، ناباروری 12% و دیابت مرتبط شده با PCOS 40% از کل هزینه ها) که این برآورد مسئولیت بزرگ بهداشتی و اقتصادی را نشان می دهد(85). با توجه به این برآورد، هزینه اقتصادی درمان زنان استرالیایی چاق مبتلا به PCOS بالا می باشد که با مداخله در شیوه زندگی، به عنوان مثال در رژیم غذایی، ورزش و رفتار درمانی می توان بیماری را بهبود بخشید و به طور قابل توجهی هزینه ها را کاهش داد(86).
1-7-1- علت شناسی : مقاومت به انسولین و هیپر آندروژنیسم
پاتوفیزیولوژی دقیق PCOS، پیچیده و تا حد زیادی نامشخص باقی مانده است. به نظر می رسد عدم تعادل هورمونی ایجاد شده توسط ترکیبی از افزایش آندروژن و/یا انسولین، PCOS را پی ریزی می کند (شکل1-3 ). عوامل ژنتیکی و محیطی تاثیر گذار در اختلالات هورمونی در ترکیب با عوامل دیگر، از جمله چاقی، اختلال عملکرد تخمدان و اختلالات هیپوفیز هیپوتالاموس به علت شناسی PCOS کمک می کند(87و88). به هر حال، درک بهتر از علل پاتوفیزیولوژی PCOS در اثر فقدان روش های ایده آل برای ارزیابی هیپرآندروژنیسم یا مقاومت به انسولین مختل شده است. هیپرآندروژنیسم یک عامل ثابت شده در علت شناسی PCOS است که، در حدود 80-60 درصد از موارد، تشخیص داده شده است. مقاومت به انسولین یک عامل پاتوفیزیولوژیکی دیگر می باشد که در حدود 80-50 درصد از زنان مبتلا به PCOS دیده می- شود(89)، به خصوص در افراد مبتلا به PCOS با علائم شدید و در زنان چاق این علامت به راحتی قابل تشخیص است. در مقابل، زنان لاغر و زنان با PCOS خفیف براساس معیار های تشخیص داده شده در انجمن اروپایی تولید مثل انسانی (ESHRE)/ انجمن پزشکی تولید مثل آمریکا به نظر می رسد هیپر- انسولینمی و مقاومت به انسولین با شدت کمتر نشان می دهند. مقاومت به انسولین به ویژگی های متابولیک کمک می کند اما از طرفی نیز با تقویت تولید آندروژن و افزایش آندروژن های آزاد توسط کاهش گلوبین متصل شونده به هورمون های جنسی (SHBG)، می تواند به ویژگی های تولید مثلی نیز کمک کند. بنابراین در زمینه مکانیزم ها و اتیولوژی نامشخص مقاومت به انسولین، تحقیقات بیشتری به طور واضح مورد نیاز است(92-90).
شکل1-3-طرح علت شناسی و ویژگی های تولید مثل، متابولیک و روانی PCOS(98)
1-7-2- تاثیر چاقی بر سندروم تخمدان پلی کیستیک
چاقی و اضافه وزن، بیماری های مزمن عمده در کشور های جهان غرب هستند. چاقی هیپرآندروژنیسم، پرمویی، ناباروری و عوارض ناشی از حاملگی را به طور مستقل و با تشدید PCOS افزایش می دهد. در جوامع عمومی، چاقی و مقاومت به انسولین، دیابت نوع 2 (DM2)10 و بیماری های قلبی و عروقی (CVD)11 را افزایش می دهد. به همین ترتیب، در PCOS چاقی، مقاومت به انسولین را بدتر و ویژگی های متابولیک و تولید مثلی را تشدید می کند(93و94). علاوه بر این، زنان مبتلا به PCOS عوامل خطر ابتلا به DM2 و CVD را افزایش داده اند، تحمل گلوکز در آنها دچار اختلال شده (IGT)، DM2 افزایش یافته و به طور بالقوه خطر ابتلا به CVD در آنها افزایش می یابد. همان طور که نرخ چاقی افزایش می یابد، اهمیت بهداشت عمومی PCOS نیز افزایش خواهد یافت(95). درمان چاقی از طریق مداخله در شیوه زندگی یک استراتژی درمانی کلیدی در PCOS است و مقاومت به انسولین، ویژگی های تولید مثلی و متابولیک را بهبود می بخشد(96).
1-7-3- تشخیص بیماری سندرم تخمدان پلی کیستیک
تا همین اواخر هیچ تعریف بالینی پذیرفته شده جهانی برای PCOS وجود نداشت. در طول سه دهه گذشته، تحقیقات نشان دادند که PCOS یک وضیعت هتروژن است. علائم و نشانه های مربوط به PCOS مورد ارزیابی قرار گرفت و معیار های تشخیصی اولیه NIH بر اساس الیگومنوره/ آمنوره و هیپرآندروژنیسم بالینی یا بیوشیمیایی تعیین شد تا اینکه در سال 2003 معیار تشخیصی که برای PCOS پیشنهاد شده بود توسط روتردام ESHRE/ASRM مورد تجدید نظر قرار گرفت(67و68). طبق نظر این گروه متخصص، PCOS زمانی که دو تا از سه ویژگی زیر وجود داشته باشد تشخیص داده می شود:
1) اولیگو اولاسیون یا عدم تخمک گذاری
2) علائم بالینی و/ یا بیوشیمیایی هیپر آندروژنیسم
3) تخمدان های پلی کیستیک در سونوگرافی. پس از اضافه کردن این معیار سوم، یعنی مورفولوژی تخمدان پلی کیستیک در سونوگرافی، چهار فنوتیپ از PCOS قابل مشاهده می باشد (جدول1-2).
جدول 1-2- چهار فنوتیپ سندرم تخمدان پلی کیستیک برطبق تجدید نظر معیار تشخیصی پیشنهاد شده توسط روتردام ESHRE / ASRM حامی گروه کارگاهی اجماع PCOS (70).
تخمدان های پلی کیستیک
هیپرآندروژنیمیا بالینی یا بالینی
الیگو-یاعدم تخمک گذاری
فنوتیپ
+

+
+
1
_
+
+
2
PCOS
+
+
_
3
+

_
+
4
براساس معیار هایی که موسسه ملی بهداشت در ماه آوریل سال 1990 پیشنهاد کرد، PCOS زمانی تشخیص داده می شود که هر دوی هیپر آندروژنیسم و/یا هیپرآندروژنمیا و الیگو اولاسیون یا عدم تخمک گذاری وجود داشته باشد(70).
این دو تعریف اصلی از PCOS موضوع اختلاف نظرهای شدید هستند که تشخیص بالینی و تحقیقات را تحت تاثیر قرار می دهد(71و70).
به تازگی، انجمن زیادتی آندروژن، در یک بیانیه وضعیت PCOS را به عنوان یک سندروم غالباً هیپرآندروژنیک تعریف کرده و به این نتیجه رسیدند که PCOS باید اولین بار به عنوان یک اختلال آندروژن بیش از حد یا هیپرآندروژنیسم در نظر گرفته شود(72). بنابراین، تخمک گذاری زنان هیپرآندروژنیک با تخمدان های پلی کیستیک در معاینه سونوگرافی (فنوتیپ 3، جدول 1-2) یک فرم خفیف این سندروم را نشان می دهد. زنان با الیگو اولاسیون یا عدم تخمک گذاری مزمن با تخمدان های پلی کیستیک در معاینه سونوگرافی نیز یک فرم خفیف از PCOS را شکل می دهند(73) (فنوتیپ 4، جدول 1-2)، و ویژگی های متابولیکی آنها بیش از حد خفیف یا بدون خطر ایجاد هر گونه اختلال متابولیک در نظر گرفته شده است، که این مشخصه زنان مبتلا به PCOS است(74و75). در مجموع 25 درصد از زنان جوان در سونوگرافی تخمدان پلی کیستیک (PCO) دارند که این امر گنجاندن PCO در معیار های تشخیصی شیوع PCOS را افزایش داده است. اطلاعات اخیر نشان می دهد که شیوع PCOS ممکن است به دلیل استفاده از معیار های ESHRE/ASRM، از 12 درصد (عدم توجه به تخمدان های پلی کیستیک) به 18 درصد (حضور تخمدان های پلی کیستیک) و یا به دو برابر افزایش یابد(84).
با چهار ویژگی تشخیصی کلیدی، (الیگومنوره/آمنوره، هیپرآندروژنیسم بالینی یا بیوشیمیایی و تخمدان های پلی کیستیک در سونوگرافی) فنوتیپ های بالقوه بسیاری وجود دارد. این ناهمگونی شرایط بیشتر توسط درجه ای از چاقی، مقاومت به انسولین، قومیت و عوامل دیگر تشدید شده است. هردوی ناهمگنی PCOS و عدم درک اتیولوژی آن به تحول معیار های تشخیصی و اختلاف نظر مداوم کمک می کند. در حال حاضر معیار های ESHRE/ASRM یا روتردام معیار های تشخیصی بین المللی برای PCOS هستند، اگرچه تحقیقات بیشتری مورد نیاز است(97).
1-8- بحث بالینی
1-8-1- تاثیر سندرم تخمدان پلی کیستیک بر فیزیولوژی و متابولیسم بدن
تاثیر PCOS در رشد توسط اثرات مضر گسترده آن بر روی فیزیولوژی و متابولیسم بدن و عواقب بلند مدت آن مشخص می شود. تاثیرات زیست محیطی نقش مهمی در اختلالات چند سیستمی، با چاقی، دینامیک غیر طبیعی گنادوتروپین، تولید بیش از حد آندروژن و مقاومت به انسولین ایفا می کند. اگرچه اختلالات چند سیستمی در PCOS به شدت توسط پاتوژنز این اختلالات فردی به هم مرتبط شده، اما می- توان به طور گسترده آنها را به اختلال غدد درون ریز، اختلال در تولید مثل، اختلال متابولیک و اختلال عملکرد بیوشیمیایی مغز طبقه بندی کرد(16).
1-8-2- اختلال غدد درون ریز
اگرچه پاتوژنز PCOS هنوز هم بحث برانگیز است، مجموعه ای از اختلالات نورواندوکرین به عنوان یک جزء اصلی این سندرم محسوب می شوند. اطلاعات اخیر نشان می دهد که PCOS به دلیل اختلالات سیگنال دهی بین هورمون آزاد کننده تخمدان/ هورمون لوتئینه کننده و آندروژن های تخمدان مشخص می- شوند. اختلالات کلیدی غدد درون ریز دراین سندرم عبارت از تسریع فعالیت های ضرباندار هورمون آزاد کننده ی گنادوتروپین، فزونی ترشح هورمون لوتئینه کننده، بیش فعالی سلولی تکا – استرومال و کاهش فعالیت محور هورمون محرکه فولیکولی – سلول گرانولوزا می باشد. علل و اثرات اختلالات غدد درون ریز در (PCOS) در (شکل 1-4) نشان داده شده است(16).
1-8-3- افزایش ترشح LH
در زنان با تخمک گذاری طبیعی، افزایش در فرکانس پالس هورمون آزاد کننده گنادوتروپین در طول فاز فولیکولار به نفع سنتز LH ، در حالی که کاهش در فرکانس پالس هورمون آزاد کننده گنادوتروپین در فاز لوتئال به عنوان یک نتیجه از تاثیر پروژسترون به نفع سنتز FSH است. در PCOS، کاهش حساسیت مولد پالس GnRH12 به منظور مهار باز خورد توسط استروئید های تخمدان و یک محیط مجاز به – استروئید منجر به فرکانس پالس GnRH پایا و بی نظمی در ترشح گنادوتروپین، مانند ترشح LH13 می شود، نشانه بارز از اختلال و علت هیپر آندروژنیسم است. این نیز ممکن است به تکوین PCOS در دوران بلوغ کمک کند. بیماران مبتلا به PCOS دارای فرکانس شتاب دهنده و/یا دامنه بالاتر از پالس های LH بوده و بی نظمی بیشتری در ترشح LH نشان می دهد.
متوسط غلظت سرمی LH فعال زیستی و immunoreactive در نوجوانان مبتلا به PCOS به ترتیب به صورت سه و دو برابر بیشتر از مقادیر متناظر شان در افراد سالم گزارش شده است. از علل احتمالی افزایش ترشح LH (شکل1-4) می توان به:
1-آروماتیزاسیون آندروژن به استروژن که منجر به تولید بیش از حد استروژن پایا به نفع ترشح زیاد LH شده و موجب تحریک هیپرپلازی استرومال تخمدان و تولید لپتین می گردد.
2-تن مواد مخدر و دوپامینرژیک مرکزی کاسته شده،
3-مدولاسیون مستقیم GnRH القاء شده توسط لپتین
4- افزایش در دامنه پالس LH سرم با واسطه انسولین اشاره کرد. سطوح LH درون زای بالا ممکن است اثرات زیان آوری در بلوغ تخمک، لقاح، حاملگی و میزان سقط جنین داشته باشد(16).
1-8-4- ترشح زیاد LH در نوجوانی
عدم حساسیت مولد پالس GnRH به سرکوب استروئید جنسی در دوران بلوغ می تواند یک مکانیسم احتمالی برای اختلالات perimenarchal مشاهده شده در دختران نوجوان هیپرآندروژنیسمی باشد که به نظر می رسد تظاهرات اولیه PCOS را نشان می دهند. سطوح بالای LH سرم در زنان مبتلا به هیپرآندروژنیمیا به علت کمبود 21- هیدروکسیلاز، علت کلاسیک هیپرآندروژنیسم آدرنال، بیشتر شواهد غیر مستقیمی برای چنین برنامه نویسی دوران جنینی محور هیپوتالاموس – هیپوفیز (HP) در انسان فراهم می کند(16).
1-8-2-2- کاهش FSH
افزایش فرکانس پالس GnRH منجر به کاهش تولید FSH14 می شود، که اثرات این کاهش در شکل(1-4) نشان داده شده است(16).
1-8-2-3- هیپر آندروژنیسم
هیپرآندروژنیسم، یکی از تظاهرات بالینی اولیه در بیماران PCOS بوده که به علت نقص در تنظیم تولید استروئید ترشح زیاد LH می باشد. ترشح زیاد LH با افزایش غلظت سرمی 17-هیدروکسی پروژسترون، آندروستندیون و تستوسترون مرتبط می باشد، که این ارتباط در نوجوانان مبتلا به PCOS دیده می شود. از حالت زوجی خارج کردن همزمان همگامی ترشح LH و تستوسترون، LH و آندروستندیون، و تستوسترون و آندروستندیون در آنالیز دو هورمونی، اشاره به بدتر شدن هر دوی بازده دو هورمونی هم آهنگ و تک غده ای منظم PCOS دارد. چند صد برابر افزایش در فعالیت های آنزیم های استروئید ساز P450c17 و 3 b- هیدروکسی استروئید دهیدروژناز، و افزایش نامتناسب فعالیت c17، 20 لیاز، در کشت های دراز مدت سلول های تکا مشاهده شده است. اندازه گیری تستوسترن آزاد یا شاخص آندروژن آزاد یک روش حساس برای ارزیابی هیپرآندروژنمیا است(16).
ازعلل احتمالی هیپرآندروژنیسم می توان به موارد زیر اشاره کرد :
(1) افزایش ترشح LH باواسطه GnRH
(2) افزایش سنتز پیش ساز های تستوسترن به علت اختلال تولید ذاتی آندروژن سلول تکا به تخمدان، به علت یک ناهنجاری ذاتی الفا-P45c17 یا اختلالات اتوکراین/پاراکراین، که این الفا-P45c17 (محدود کننده-سرعت آنزیم در بیوسنتز آندروژن) را تنظیم می کند. این ممکن است عامل اولیه محرک ترشح تستوسترن افزایش یافته در PCOS باشد.
(3) تقویت inhibin بوسیله تولید آندروستندیون با واسطه-LH همانطور که در سلول های تکا کشت داده شده انسان مشاهده شده است.
(4) هیپرانسولینمیا، به عنوان یک رویداد اولیه منجر به هیپرآندروژنیسم می گردد. مکانیزم هایی که می- تواند کمک به تولید آندروژن افزایش یافته کند عبارتند از:
• به طور مستقیم توسط عمل به عنوان نقشی مشترک در گنادوتروپین
• به طور غیر مستقیم توسط بالا بردن دامنه پالس LH سرم
• تحریک فعالیت سیتوکروم P450c17 در تخمدان ها یا غده آدرنال زنان مبتلا به (PCOS) فعالیت LH در درون تخمدان را زیاد می کنند، بنابراین استروئیدوژنز را تحت تاثیر قرار می- دهند. اختلال در نظم آلفا-P450c17 آدرنال و هیپر آندروژنیسم آدرنال عملکردی در حدود دو سوم از زنان هیپرآندروژنیک مشاهده شده است
• واکنش پذیری مرتبط انسولین، به علت شباهت بین فاکتور رشد انسولین (IGF-1) و گیرنده انسولین یا مدولاسیون استروئیدوژنز تخمدان از طریق گیرنده های خود بر روی سلول های



قیمت: تومان

دسته بندی : پایان نامه

پاسخ دهید